CIS – fördelar med tidig behandling

Inledning

De flesta patienter som utvecklar multipel skleros (MS) uppvisar från början en enstaka neurologisk episod som tyder på MS, också kallat ett första typiskt kliniskt symtom (CIS – clinically isolated syndrome). CIS, som ofta drabbar synnerven, hjärnstammen eller ryggmärgen, är en klinisk demyeliniserande episod som ofta är det inledande symtomet av skovvis förlöpande MS. När CIS har diagnostiserats är frågan:

• Kommer CIS att vara förstadiet till MS för den här individen?
• Ska vi behandla den här patienten tidigt eller vänta till dess att patienten för ett andra skov som bekräftar att han/hon drabbats av MS?
• Vilken inställning ska vi som MS-sjuksköterskor ha när det gäller patienter med CIS?

CIS-diagnos

2007 sammanförde National Multiple Sclerosis Society (NMSS) en grupp med vuxenneurologer och barnneurologer samt andra specialister för att ta fram gemensamma definitioner av olika inflammatoriska demyeliniserande sjukdomar i centrala nervsystemet. Den här gruppen definierade ett CIS som:

”En första akut episod av CNS-symtom med en förmodad inflammatorisk demyeliniserande orsak där det inte finns någon tidigare historik av demyeliniserande episoder. Denna kliniska episod kan antingen vara
monofokal eller multifokal, men inkluderar normalt inte encefalopati (utom vid fall av hjärnstamssyndrom).”¹

Det kan inte beskrivas som ett ”skov” eftersom det är första gången det inträffar. Monofokala episoder avser episoder där symtomen kan härledas till en enda plats i centrala nervsystemet, medan multifokala episoder kan härledas till mer än en plats i centrala nervsystemet.
Rent allmänt anses också att en episod bör pågå i mer än 24 timmar för att kategoriseras som CIS.

Allmän CIS-presentation

Patienter kan uppvisa ett enda symtom eller en kombination av symtom, inklusive sensoriska och/eller motoriska symtom, okulär dysfunktion och autonom dysfunktion. Symtom på en CIS-episod kan t.ex. vara optikusneurit, transversell myelit och hjärnstamssyndrom,
men kan även innefatta andra symtom. Omedelbar behandling av CIS liknar behandlingen vid en försämring av MS-sjukdomen. Patienterna får ofta en hög dos intravenöst eller peroralt kortison, som eventuellt följs av en behandling med låga behandlingsdoser av kortison peroralt under flera dagar eller veckor för att minska inflammationen och påskynda återhämtningen.

Baserat enbart på kliniska symtom är det inte möjligt att definitivt förutsäga om individen med CIS kommer att utveckla MS. En magnetröntgenundersökning (MRI) som genomförs vid diagnostiseringen av CIS och som tyder på MS med flera lesioner ökar risken för att individen kommer att utveckla MS. Å andra sidan har en individ med CIS och negativ MRI låg risk för att utveckla MS. CIS-diagnosen bygger främst på kliniska resultat. Det är viktigt att utesluta andra tillstånd som kan påminna om CIS. Detta är i allmänhet samma besvär som utgör differential-diagnoserna för MS (tabell 1). ^2-4

Tester som ofta används för att ställa diagnosen MS, t.ex. undersökning av synnervens funktion (VEP – visual evoked potentials), MRI och analys av cerebrospinalvätska (CSF), kan vara användbara för att bekräfta att patienten drabbats av en demyeliniserande episod.⁵

Tabell 1. Differentialdiagnos för CIS

Inflammatoriska/immunsjukdomar (t.ex. SLE – systemisk lupus erythematosus, Sjögrens   syndrom, vaskulit, sarkoidos)

Infektioner (t.ex. borelia, PML – progressiv multifokal leukoencephalopati, bältros)

Generiska sjukdomar (t.ex. B12-vitaminbrist)

Neoplasma (t.ex. lymfom, gliom, meningiom)

Strukturella sjukdomar (t.ex. degenerativa eller vaskulära missbildningar)

Övrigt (t.ex. åldersrelaterade förändringar av den vita substansen, optikusinfarkt)

Den främsta egenskapen som skiljer CIS från kliniskt definitiv MS är att om man ska kunna bekräfta MS-diagnosen måste patienterna uppleva demyeliniserande episoder utspridda i rum (flera hjärnregioner berörs) och i tid (sekventiell förekomst av MRI-lesioner eller ett andra skov). Historiskt har de här beläggen kommit från klinisk observation av flera skov. Med MRI-teknik kan man dock visa ny eller förvärrad lesionsaktivitet i nervsystemet, också då det är kliniskt ”tyst”, dvs. utan kliniska symtom.

De riktlinjer som oftast följs vid diagnostisering av MS är McDonald-kriterierna som omfattar användning av MRI. Tidigare diagnostiska algoritmer som Poserkriterierna⁶ omfattade inte MRI. I de internationella Panel McDonald-kriterierna⁷ från 2001 och de reviderade McDonald-kriterierna⁵ från 2005 användes för första gången MRI för att dokumentera spridning i tid och rum.

Användningen av dessa diagnoskriterier har gjort att MS-diagnosen kan ställas snabbare efter förekomsten av ett typiskt kliniskt neurologiskt symtom (CIS) som tyder på ett MS-skov, eftersom man inte längre behöver invänta ett andra kliniskt skov innan man ställer diagnosen om MRI-kriterierna uppfylls. För att man ska kunna ställa diagnosen MS måste man hitta belägg för skada på minst två separata områden i det centrala nervsystemet och belägg för att skadan inträffat med minst en månads mellanrum samt kunna utesluta andra tänkbara orsaker.⁸

En patient med CIS kan uppfylla de rumsliga kriterierna om han/hon har en multifokal episod. De kan dock per definition inte uppfylla tidskriterierna.

CIS-prognos

Den fråga som tynger alla patienter som diagnostiserats med CIS mest är:”kommer jag att få MS?“ Under de senaste 20 åren har ett antal studier tagit upp denna fråga. Det är väl belagt att patienter med CIS löper stor risk för att utveckla MS, framför allt om de uppvisar avvikelser vid den inledande MRIundersökningen: patienter med ett stort antal lesioner vid det första skovet löper mycket stor risk för att uppleva ett andra skov strax efter det första.

En av de viktigaste studierna inom detta ämne är Optic Neuritis Treatment Trial, som pågick mellan 1988 och 1991. Här ingick patienter med akut optikusneurit som följdes prospektivt under 15 år.⁹ Forskarna i den här studien fann att:

• 15 år efter debuten av optikusneurit var den ackumulerade sannolikheten för att utveckla MS 50 %.
• Utvecklingen av MS hade en stark koppling till förekomsten av lesioner vid MRI-undersökning av hjärnan utan kontrast.
• 72 % av patienterna med en eller flera lesioner utvecklade MS under uppföljningen, jämfört med endast 25 % av patienterna som inte hade några lesioner vid baseline.⁹
• Efter 10 år var risken för den senare gruppen mycket låg, men betydligt större för dem med lesioner.

Vissa faktorer vid baseline är förknippade med en lägre risk för att utveckla MS, t.ex. frånvaro av lesioner vid MRI-undersökning, att vara man, papillsvullnad samt typiska symtom av optikusneurit.

Nya kliniska studier som utvärderat behandlingar vid CIS har visat på skillnader för när diagnos kan ställas på MS baserat på kliniska kriterier jämfört med MRI-baserade kriterier. Alla nya kliniska studier som utvärderar behandlingar vid CIS har visat på skillnader för när MS-diagnos kan ställas, baserat på kliniska kriterier jämfört med MRI-baserade kriterier. I samtliga kliniska studier deltog CIS-patienter med två eller fler kliniskt ”tysta” lesioner vid MRI-undersökning av hjärnan.^10-13

Under de här studiernas  uppföljningsperiod på 2 till 3 år fick 45 % till 50 % av patienterna ett andra skov (dvs. uppfyllde de kliniska kriterierna för MS). Sist, men inte minst, verkar baseline-egenskaper vid en MRI-undersökning hos patienter med en första episod inte bara fastställa risken för övergång till kliniskt säkerställd MS (CDMS), utan verkar också ha ett samband med sjukdomens senare förlopp.¹⁴

Varför behandla tidigt?

Det finns nu stora mängder data från histopatologiska studier som tyder på att axonalskada uppstår tidigt i sjukdomsförloppet för MS och har en nära koppling till den akuta inflammatoriska fasen vid utveckling av lesioner.^15,16 Axonalskada anses utgöra den främsta patofysiologiska faktorn bakom utvecklingen av permanent neurologisk funktionsnedsättning. Det är uppenbart att det som går förlorat när MSbehandlingen fördröjs hos CIS- eller MS-patienter inte kan återställas.

De första symtomen som tyder på förekomst av MS ska tas på stort allvar och det är avgörande att man försöker identifiera patienter som löper stor risk för att utveckla MS, eftersom vi tack vare de
sjukdomsmodifierande behandlingarna (DMT) kan erbjuda dem behandling.

Fyra stora kliniska prövningar har studerat om en behandling av CIS-patienter med DMT fördröjer progressionen till MS. Sammantaget var resultatet av de här studierna mycket positivt och har visat att
behandling med DMT kan minska andelen som övergår till CDMS, förlänga tiden till CDMS och minska MRI-aktiviteten.

De senaste rönen belyser vikten av att inleda behandling direkt efter diagnostiserad CIS, vilket innebär ett paradigmskifte som föreskriver tidig behandling.

Alla patienter med CIS bör dock inte få omedelbar behandling. Man bör överväga att skjuta upp behandlingen av patienter som inte har lesioner i hjärnan eller ryggmärgen, eftersom de här patienterna löper låg risk för att drabbas av ett andra skov,^4,12 och för de patienter där andra diagnoser inte tydligt kan uteslutas. För en majoritet av CIS-patienterna finns det konkreta fördelar med att inleda behandlingen tidigt för att förebygga permanent skada: 85–94 % av patienterna med CIS som inte har genomgått behandling får nya skov och/eller nya CNS-lesioner inom 2 år efter den ursprungliga kliniska episoden.^17,18,19 Läkare och patienter bör noggrant överväga dessa data när de fattar beslut om när behandling ska inledas.

Rådgivning till patienterna

Det är viktigt att läkaren presenterar kända fakta om CIS för patienten och familjemedlemmarna. I diskussionen bör man ta upp risken – oavsett om den är hög eller låg – för att utveckla MS i framtiden.
Dessutom bör resultaten från de kliniska studierna med DMT vid CIS diskuteras ingående så att patienten kan fatta ett väl underbyggt beslut om när behandling ska inledas.

Sjuksköterskan spelar också en viktig roll i att förse patienterna med de fakta de behöver för att kunna fatta väl underbyggda beslut. Sjuksköterskan kan erbjuda den mest aktuella informationen om den
statistiska risken för att utveckla MS och betona att tidig behandling har visat sig innebära en betydande skillnad för resultatet. När frågan om MS tas upp är det viktigt att föra en positiv diskussion. Även om det finns en viss risk för att utveckla MS när man diagnostiserats med CIS finns det effektiva behandlingar som i noggranna kliniska studier har visat sig fördröja ett andra kliniskt skov och därmed fördröja insjuknandet i MS och förändra sjukdomsförloppet.

Erfarenheten visar att DMT verkar vara mer effektiva ju tidigarebehandlingen inleds. Å andra sidan bör patienterna informeras om att det framtida sjukdomsförloppet för en individ inte går att förutsäga och att DMT mot MS ofta är förknippade med biverkningar som effektivt kan lindras med hjälp av strategier för att hantera dem. Det är alltid bättre om patienten är delaktig i beslutet att inleda behandlingen och hans eller hennes beslut bör stödjas av sjuksköterskan eller läkaren.

När patienten har valt att inleda en behandling måste han eller hon också göra ett väl underbyggt val mellan olika tillgängliga läkemedel och det här beslutet måste också stödjas av vårdteamet. I en stödjande miljö är det mer sannolikt att en patient som fattar väl underbyggda beslut om hur sjukdomen ska hanteras också fullföljer behandlingen.

National Multiple Sclerosis Society rekommenderar att CIS-patienter som löper stor risk att få MS baserat på resultatet från en MRI-undersökning bör erbjudas en DMT. Många MS-läkare rekommenderar en nära uppföljning av CIS-patienter, vilket inkluderar regelbundna neurologiska undersökningar och MRI-uppföljningar. Man rekommenderar dessutom ofta att alla patienter med CIS ska utvärderas minst var sjätte månad och MR-undersökningen upprepas varje år eller när eventuella nya symtom inträffar, oavsett om patienten är under behandling eller inte. Tyvärr vill många patienter som upplevt en enstaka episod inte kännas vid att det finns en risk för att utveckla MS och lever i tron att de aldrig kommer att drabbas av ett andra skov. De här personerna inställer sig ofta inte för uppföljning och återkommer bara om andra symtom uppstår.

Patienter som inte vill kännas vid sjukdomsrisken har ofta dålig förmåga att hantera situationen och vissa vill inte ta emot hjälp ens när de drabbas av överväldigande fatigue. MS-sjuksköterskor kan på ett skickligt sätt hjälpa patienterna att acceptera sjukdomen, vilket kan vara början på en lång och svår resa.

Referenser:
¹Krupp LB, Banwell B, Tenembaum S. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology.
207;68(16 Suppl 2):S7-S12.
²Frohman EM, Goodin DS, Calabresi PA, et al. The utility of MRI in suspected MS: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2003;61:602-611.
³Natowicz MR, Bejjani B. Genetic disorders that masquerade as multiple sclerosis. Am J Med Genet. 1994;49:149-169.
⁴Trojano M, Paolicelli D. The differential diagnosis of multiple sclerosis:
classification and clinical features of relapsing and progressive neurological syndromes. Neurol Sci. 2001;22(Suppl 2):S98-S102.
⁵Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple
sclerosis: 2005 revisions to the ”McDonald Criteria.” Ann Neurol.
2005;58:840-846.
⁶Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13:227–231.
⁷McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121–127.
⁸Diagnosing MS. National Multiple Sclerosis Society. Accessed June 19,
2008, at http://www.nationalmssociety.org/about-multiplesclerosis/
diagnosing-ms/index.aspx.
⁹Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: Final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol 2008;65:727-732.
¹⁰Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet
2001;357:1576 –1582.
¹¹Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon
beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;343:898 –904.
¹²Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:1242–1249.
¹³Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389 –397.
¹⁴Brex PA et al. (2002) A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 346: 158–164.
¹⁵Kuhlmann T, Lingfeld G, Bitsch A, Schuchardt J, Bruck W (2002) Acute
axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early disease stages and decreases over time. Brain 125:2202–2212.
¹⁶Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L (1998) Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 338:278–285.
¹⁷Kappos L et al. (2006) Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 67: 1–8.
¹⁸Jacobs LD et al. (2000) Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 343: 898–904.
¹⁹Comi G et al. (2001) Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 357: 1576–1582.